ホムンクルスは忙しい

コータイは進化する

　足付きコータイの本名はＢ細胞受容体、足なしコータイは抗体で、どちらも免疫グロブリンとも呼ばれます。この話は１回目のワクチン接種のおよそ４日後から始まります。

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　ハイ、あたしは再登場のコータイよ！前世のあたしが働いてたＢ支社は無事にヘルパーＴ支社のお墨付きがもらえて、もう何度か分裂して子会社を作ったわ。子会社のいくつかはプラズマ支社に変わって、さっそく足なしのコータイを放出し始めてる。スパイクいわく、『俺がエーシーイーツーにくっつくのに大切な部分』にくっつくコータイよ。もちろんスパイクの別の部分にくっつくコータイを作ってるＢ支社もいるわよ。

　今世のあたしも前世と同じく足付きで、腹はＭタイプよ。同僚の中にはＤタイプも少しいるけどね。あたしの支社はリンパ村のＢ支社がたくさんいるハイチューシンって場所に移ってきたの。蜘蛛の巣社が張り巡らせた触手の網の間にたくさんのＢ支社と少しのヘルパーＴ支社がいるのよ。せっせと子会社作りをするのにちょうど良い環境なんですって。ここで分裂してできた子会社の一部はメモリーＢ支社っていう長命の支社になったり、プラズマ支社になったりするけど、あたしの支社はまだ分裂を続けるつもりらしいわ。

　支社が分裂を続けるためには、あたしたち足付きコータイがスパイクを捕まえて引きずり込んで、解体師がバラバラにして、それを特殊展示師が展示して、そこにヘルパーＴ支社の鑑定師がくっついてっていう例の手続きを定期的にやらなきゃならないの。最初の頃は流れてきたスパイクに偶然出会ってたんだけど、最近は足なしコータイがくっついてるスパイクを捕まえることが多くなったわね。もちろんあたしと違う場所にくっつくコータイじゃないとダメだけどね。

　Ｍタイプの足なしコータイって支社から離れる時に下腹のあたりでくっついて５匹組になるんだけど、その辺を漂ってるホタイ隊のホムンクルスと相性が良いのよ。獲物を捕まえたＭタイプのコータイってホタイ隊員の一郎くんにとってすっごく魅力的なんですって。それで一郎くんがくっつくと、それをきっかけにして四郎くんと二郎くんと三郎くんが次々とくっつくの。ホラ、あそこの蜘蛛の巣社の表面にスパイクがいくつか見えるでしょ。よく見るとスパイクたちはＭタイプのコータイに捕まってて、コータイにホタイ隊員たちがくっついてて、蜘蛛の巣社の表面にハマってる三郎ラブちゃんってホムンクルスが三郎くんを捕まえてるのよ。だからＢ支社が蜘蛛の巣社の触手の上をパトロールしてれば、わりと簡単にスパイクが見つかるってわけ。よし、あたしがくっつく余地があるわね。えいっ！

　Ｂ支社の中でアクチンとミオシンってホムンクルスたちが集まってロープになってあたしの足元の壁を内側からぐんぐん引っ張ってくる。スパイクも、スパイクにくっついてたコータイも、ホタイ隊も、三郎ラブちゃんも、全員が蜘蛛の巣社からベリっと剥がれてあたしと一緒に解体部屋行きよ。

　ちなみに今回は関係ないけど、三郎くんの上にさらに五郎くんから九郎くんまでが加わると、ホタイ隊は壁壊し屋っていう会社の外壁を破壊する恐ろしい部隊になるのよ。

＊　＊　＊

　またもや足付きコータイとして生まれ変わったわ。あら、腹がＧタイプに変わってる。腹のカタログが載ってる聖書（ゲノム）の部分が編集しなおされたのね。この腹選びってヘルパーＴ支社とか、まわりの警備会社が出す伝令ホムンクルスの種類に影響されるのよ。あたしのＢ支社を助けてくれてるヘルパーＴ支社はＧタイプの腹を奨励してるのよね。ニンゲン国の水路やリンパ水路にいる足なしコータイのほとんどはＧタイプよ。空気ダクトとか、消化ダクトみたいに外界に直接さらされている場所にいるのはＡタイプだけど、Ａタイプはダクトのすぐそばにあるリンパ村でしか出来ないんですって。このリンパ村はヒダリノワキノシタ地方にあるから対象外ね。

　Ｇタイプの腹ってホタイ隊とも付き合えるけど、いろんな警備関係の会社の表面にいるエフシーレセプターっていうホムンクルスにくっつきやすいの。エフシーレセプターにも何種類かあってそれぞれ好みのタイプの腹があるのよ。ホラ、そこの蜘蛛の巣社の表面にスパイクがくっついてるでしょ。よく見るとＧタイプの足なしコータイがくっついてて、そのコータイが蜘蛛の巣社の表面のＧタイプ好きのエフシーレセプターに捕まってるのよ。えいっ！

　今回はスパイクとＧタイプのコータイとエフシーレセプターがあたしと一緒に解体部屋行きね。

＊　＊　＊

　今回もＧタイプの足付きコータイよ。気がついてみたら、あたしの身体は初めての時よりずっとガッチリスパイクにくっつくようになってたわ。子会社ができる時って聖書（ゲノム）も複製されるんだけど、スパイクにくっつく部分、以前に切り貼りされた頭から胸にかけてのデザインが乗っている箇所なんだけど、複製ミスがすごく起きやすいんですって。複製ミスの結果全然ダメなコータイができちゃえばその支社はすぐ潰れるんだけど、前よりスパイクに強くくっつくコータイが偶然出来ることもあるのよ。そういう改良版の足付きコータイを手に入れたＢ支社はスパイクをどんどん捕まえて、大当たりシグナルをガンガン出して、バラバラ死体をたくさん展示して、ヘルパーＴ支社にすぐ助けてもらって、その結果さらに子会社を作るの。つまり、突然変異で偶然生まれた強者が生存競争に勝ち続けることでコータイは進化するのよ。あたしのいるＢ支社は勝ち組ってことね。

　でも、そうこうしているうちに全く周りにスパイクが見つからなくなっちゃった。バラバラ死体に会えなくなったヘルパーＴ支社もヘルプ活動から手を引いちゃったし。ほとんどのＢ支社が潰れたけど、プラズマ支社やメモリーＢ支社になってリンパ村を出て行ったのもいるわ。ウチの支社はメモリーＢ支社になってリンパ村に残ることにしたみたい。

＊　＊　＊

　はあ、ヒマだわ。

＊　＊　＊

　おっといきなりスパイクにくっついたわ。またスパイクが急に出回り始めたのね。メモリーヘルパーＴ支社が目覚めてガンガン伝令ホムンクルスを出し始めて、あたしのＢ支社はもうやる気満々よ。これからガンガン分裂して、コータイが進化して、メモリー支社やプラズマ支社が出来て、残りがさらにガンガン分裂して、コータイが進化して、またメモリー支社やプラズマ支社が出来てっていうのを繰り返すの。

＊　＊　＊

　おや、前の生からかなり時間が経ってるみたいね。腹は相変わらずＧタイプだけど、初めて足なしコータイに生まれ変わったわ。プラズマ支社の中に転生したみたい。しかもここはコツズイ地方だから長生きするタイプのプラズマ支社ね。何十年も生きる強者もいるわよ。プラズマ支社は子会社作りをしないから、これ以上コータイが進化することはないけど、生きている限り足なしコータイを出し続けるのよ。さて、支社から出て水路の流れに乗るわよ。何週間かは生きてられるはずだから、その間にスパイクに会えるといいんだけど。

　肺地方の小さな水路に入ったみたいね。おっと、並んでるケッカンナイヒ社の隙間から水路の外に出ちゃったわ。ハイホウジョウヒ社のいるあたりね。Ｇタイプの足なしコータイがたくさん漂ってるわ。あら、あそこにいるのはコロナ組の海賊船かしら？表面からスパイクがたくさん突き出てる。もう何匹もコータイが張り付いてるわ。あたしも急いで加わらなくっちゃ。

　えいっ！

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（解説：読み飛ばして下さってかまいません。）

　前話では、Ｂ細胞受容体（”足付きコータイ”）によってスパイクを捕らえたナイーブＢ細胞が、スパイク由来のペプチド（”バラバラ死体”）を抗原とするＴ細胞受容体（”鑑定師”）を持つヘルパーＴ細胞によって活性化されました。この出会いは、ワクチン接種箇所の近くのリンパ節のＴ細胞領域（Ｔ細胞がたくさんいる部分）とＢ細胞領域の境界付近で起こります。活性化されたＢ細胞は何度か分裂し、その一部がプラズマ細胞と呼ばれる抗体産生に特化した細胞に分化して、IgM（Ｍタイプの定常領域を持つ免疫グロブリン、後述）というタイプの抗体の分泌を開始します。IgMは初回の免疫反応の時に必ず出る抗体で、初めての抗原が体内に入って４日後ごろから検出されます。スパイクを抗原として活性化したＢ細胞クローンは何種類もあるので、それらに由来したプラズマ細胞はそれぞれ異なる可変領域（”頭から胸”）においてスパイクの異なる部分に結合する抗体を作り、その中にはスパイクに結合するだけで中和抗体でないものもあります。この一番最初にできるプラズマ細胞は数日で死にます。

　さて、主人公のいるＢ細胞はＢ細胞領域（胚中心、”ハイチューシン”）に移りましたが、ここにはＴ細胞領域で増殖したヘルパーＴ細胞の一部も来ています（濾胞ヘルパーＴ細胞と呼ばれます）。Ｂ細胞領域には濾胞樹状細胞 (Follicular dendritic cell、”蜘蛛の巣社”。樹状細胞と近縁ではありません）という細胞が細い触手を蜘蛛の糸のように張り巡らせています。ここでＢ細胞は４ー６時間に１度の早いペースで分裂を続け、その過程で免疫グロブリンの遺伝子の構造が変わっていきます。これは後述する抗体のクラススイッチと体細胞超変異という現象で、Ｂ細胞の発生時に起こったＶＤＪ遺伝子再編成とは異なるメカニズムで起こります。

　Ｂ細胞の、免疫グロブリン遺伝子の変化を伴う分裂増殖の過程で、一部の細胞は増殖サイクルから脱してメモリーＢ細胞やプラズマ細胞になります。その結果、同じＢ細胞クローンに由来していても、構造の違う抗体を持つメモリーＢ細胞やプラズマ細胞が次々と出来ていきます。初期に生まれたプラズマ細胞と異なり、Ｂ細胞領域で生まれたプラズマ細胞の一部は骨髄に移行して何十年も生存し抗体を産生し続けることができます。メモリーＢ細胞の一部もやはり何十年も生存し、再び抗原に出会った時に分裂増殖を再開して新たにメモリーＢ細胞とプラズマ細胞を生み出します。

　一方、分裂増殖を続けるＢ細胞はスパイクを捕らえてそのペプチドをヘルパーＴ細胞に提示するというのを繰り返す必要があります。Ｂ細胞領域では、抗原はたいてい免疫複合体の形で濾胞樹状細胞上にくっついています。１つの抗体はＹ字型の先端で２つのスパイクをくっつけることができ（５量体になるIgMなら最大１０個）、また、１つのスパイクは２種類以上の抗体にくっつかれることができるので、お互い橋渡しをしていろんな大きさのカタマリになったのが免疫複合体です。もし抗体がIgMなら、補体（“ホタイ隊”）と呼ばれる、さまざまな免疫反応に関わるタンパク質群がくっついてきます。IgMに補体タンパク質が順番に結合し、その中のＣ３b分子（”三郎くん”）が濾胞樹状細胞上の補体受容体（”三郎ラブちゃん”）にくっつくことにより、免疫複合体全体が固定されます。また、免疫複合体を作っているのがIgG（Ｇタイプの定常領域を持つ免疫グロブリン、後述）ならば、濾胞樹状細胞上のFc受容体（”エフシーレセプター”）に結合できます。スパイクに対する結合力が十分に強いＢ細胞受容体ならば、このような免疫複合体を丸ごと濾胞樹状細胞から引っこ抜くことができます。ちなみに補体受容体やFc受容体はマクロファージ、樹状細胞、Ｂ細胞などにも発現していて、そこでは食作用を助けます。

　抗体のクラススイッチ（”腹のデザインを選ぶ”）は免疫グロブリン重鎖の定常領域（”腹”）をコードする部分の遺伝子の切り貼りによって起こります。遺伝子の上流からＭ、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ａという定常領域のデザインが並んでいますが（Ｇは４種類ありますがここでは簡略化のためひとつにしてあります）、ナイーブＢ細胞では一番上流のＭのみが使われるのでIgMと呼ばれる免疫グロブリンのみ持ちます。Ｂ細胞が活性化されると、メッセンジャーRNAの切り貼り（RNAスプライシング）が一定頻度で起こってＤも使われるようになるので、１つのＢ細胞にIgMと少数のIgDが混在するようになります。Ｂ細胞がＢ細胞領域に移動して盛んに分裂するようになるとクラススイッチが起こり、ＭとＤの部分が切り捨てられればIgG、ＭからＧが切り捨てられればIgE、ＭからＥが切り捨てられればIgAができます。どのタイプにクラススイッチするかは、Ｂ細胞が置かれる環境、特にヘルパーＴ細胞が分泌するサイトカインに影響されます。筋肉や皮下にワクチンを接種した場合に産生される抗体はIgMとIgGですが、しばらく経つとほとんどIgGになります。抗体の定常領域（”腹”）は、抗原との結合性には関係しませんが、どのようなタンパク質分子と相互作用できるかを決めます。例えば、前述のようにIgMは補体と効率よく相互作用します（IgGが補体を活性化するには抗原にIgGが２個以上くっついていることが必要）。定常領域に結合するFc受容体には何種類かあり、IgG、IgE、IgAのそれぞれにマッチしたFc受容体が異なるセットの細胞上に発現しています。また、IgAの２量体（分泌型IgA）は粘膜上皮細胞にあるポリIg受容体を介して細胞の中を通り抜け、気管や消化管の粘膜表面に出ることができます。

　体細胞超変異とは、細胞分裂のためにゲノムが複製される際に、免疫グロブリンの可変領域（抗原との結合部分、”頭から胸”）をコードする部分に起こる複製エラーが、Ｂ細胞の中では普通の細胞の中と比べて１００万倍もの高頻度で起こるという現象です。体細胞超変異の結果、スパイクとの結合力が変化したＢ細胞受容体を持つＢ細胞が生まれます。Ｂ細胞が分裂増殖を続けるためにはスパイクとの結合から来るシグナルが必要であり、まわりにあるスパイクの数は限られていますから、結合力の強いＢ細胞受容体を持つＢ細胞が有利となり、多数派になってゆきます。これを抗体の親和性成熟と言います。いわば遺伝子の突然変異と自然選択による進化が体内で起こっている状態です。

　さて、１回目のワクチン接種後しばらくすると（たぶん１０日より以前）、スパイクが使い果たされて、分裂増殖できなくなったＢ細胞のほとんどは死滅します。しかしプラズマ細胞は生きている限り抗体を出し続けますし、メモリーＢ細胞も分裂を休んでいるだけで生存しています。２回目のワクチン接種ではこれらメモリーＢ細胞がすぐに活性化し、分裂増殖と抗体の進化が再開します。その過程で再び様々な親和性成熟の段階にあるメモリーＢ細胞とプラズマ細胞が作られて、再びスパイクが使い果たされた時には前回よりもずっと多数が生き残ります。ちなみに、あまり親和性成熟が進んでいない抗体、つまり最後に出会った抗原に対してまだ最適化していない抗体を作るメモリーＢ細胞は、変異ウイルス株が感染した時に役に立つということがマウスとウエストナイル熱ウイルスを使った実験で示されています。

　ところで、上部気道（鼻から気管支）の粘膜上にいる抗体のほとんどはIgAであり、新型コロナウイルスに感染した患者から見つかる中和抗体の多くもIgAです。一方、ワクチンを筋肉や皮下に接種するとできる抗体のほとんどはIgGです。IgGは血液やリンパ液中では多数派ですが、IgAと違って気道上皮細胞上のポリIg受容体を使えないので気道表面にはほとんど出られません。IgAは粘膜に付随するリンパ節で作られます。そのため、呼吸器系の感染に対するワクチンは鼻腔接種の方が良いという考え方があり、実際に鼻腔接種の新型コロナウイルスワクチンの開発研究が進められています。ただし、肺においては肺胞の中にいる抗体の多くが血管内皮細胞の間から拡散してきたIgGです。つまり、新型コロナウイルスのRNAワクチンの筋肉内接種によって作られたIgGは上部気道で起こる感染は防げなくとも、ウイルスが肺まで来ればそこで食い止めるので重症化を防いでいると考えられます（そうこうしている間に上部気道の感染によって新たにIgAを作るＢ細胞が生まれます）。

　最後のシーンで主人公のIgGは肺胞で新型コロナウイルス粒子に出会いました。コロナウイルスは鼻か口から感染してだんだん気道伝いに下がっていきますから、これは感染後何日か経っている状態です。主人公はワクチン接種によって出来ていた骨髄に住む長命のプラズマ細胞から生まれましたが、この頃までには感染によって活性化したメモリーＢ細胞から新たに作られた多数のプラズマ細胞からも大量のスパイク特異的なIgGが放出され、その一部分が肺胞に来ている筈です。抗体まみれになったウイルス粒子は肺胞上皮細胞のACE2にくっつくのを阻止され、そのうちに肺胞マクロファージ上の補体レセプターかFcレセプターかその他の接着分子によって捕らえられて貪食され、リソソームに送られて破壊されます。

　このシリーズでは中和抗体に焦点を当てましたが、ウイルス感染から身体を守る機構は他にもあります。例えば、ウイルス感染細胞や樹状細胞やマクロファージが、病原体にありがちな分子構造を認識するパターン認識受容体（ウイルスの場合は細胞内の２重鎖RNAを認識するトル様受容体など）からの刺激によって出すタイプ１インターフェロンは、周囲の細胞に影響を及ぼして、ウイルス感染に対抗するための種々の遺伝子の発現を誘導します。これは獲得免疫が発動するまでの時間稼ぎとして大変有効です。また、獲得免疫に関しても、このシリーズでは省略したキラーＴ細胞による感染細胞への傷害作用というのがあります。感染細胞の表面でMHCクラス１分子が提示したウイルス由来のペプチドを、活性化キラーＴ細胞上のＴ細胞受容体が認識することがきっかけで起こります。活性化キラーＴ細胞は血中から気道粘膜に入り、ウイルスタンパク質を作り始めた感染細胞を見つけ、ウイルス粒子の放出が始まる前に細胞ごと殺すことができると考えられています。

（参考文献）

1. 抗体（https://ja.wikipedia.org/wiki/抗体

2. 補体　（https://ja.wikipedia.org/wiki/補体）

3. 抗体アイソタイプの構造と性質（https://ruo.mbl.co.jp/bio/support/method/antibody-isotype.html）

4. 抗体の品質を向上させる仕組み（https://rebirthel.com/wordpress/wp-content/themes/rebirthel/assets/immunology_18.pdf）

5. B cell memory: building two walls of protection against pathogens (https://www.nature.com/articles/s41577-019-0244-2)

6. Plasma cell survival in the absence of B cell memory (https://www.nature.com/articles/s41467-017-01901-w)

7. IgA dominates the early neutralizing antibody response to SARS-CoV-2 (https://stm.sciencemag.org/content/13/577/eabd2223)

8. A Single-Dose Intranasal ChAd Vaccine Protects Upper and Lower Respiratory Tracts against SARS-CoV-2 (https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31068-0#%20)

9. SARS-CoV-2 vaccines in development (https://www.nature.com/articles/s41586-020-2798-3)